В середине XVII века на территории современного Новохопёрска существовал казачий городок Пристанский, являвшийся значительным пунктом на так называемой Ордобазарной дороге, связывавшей Москву (через Рязань и Касимов) с Астраханью. С XVII века эта дорога стала называться Хопёрской, с XVIII века – Астраханским трактом. Во время подавления Булавинского восстания 1708 года городок был полностью разрушен.
Улица советская в Новохоперске
В 1710 (считается годом основания Новохопёрска) по указу Петра I на месте Пристанского городка началось строительство крепости Хопёрск и верфи для постройки судов. Во время русско-турецкой войны 1768–1774 годов здесь было построено около 30 судов. Позднее Хопёрск возрастал за счёт населения соседних городов, главным образом украинцев. В 1779 году под названием Новохопёрск назначен уездным городом Тамбовского наместничества, в 1801 отошёл к Саратовскому наместничеству, с 1802 – уездный город Воронежской губернии.
В конце XIX века в Новохопёрске проживало более 6 тыс. человек, были открыты 4 церкви, уездное женское и духовное училища. Основным занятием населения было земледелие. Проводились 3 ежегодные ярмарки (торговали, главным образом зерном, скотом и др.). Действовали 11 кирпичных, свечно-сальный, крупорушный, маслодельный (основан в 1897) заводы.
В современном Новохоперске действуют предприятия пищевой промышленности (АО «Маслодельный завод Новохопёрский»; маслосыродельный завод, пищекомбинат), деревообрабатывающий комбинат, ведется производство стройматериалов.
В городе имеется краеведческий музей. В 10 км от Новохопёрска – Калиновская роща. В районе – Хопёрский заповедник.