Панама была основана в 1519 г. на месте индейской деревни с тем же названием. Основал город Педрариас Давила, который являлся первым губернатором заокеанской провинции Испании. С 1542 г. Панама входила в состав вице-королевства Перу, пребывая с небольшими перерывами под его юрисдикцией до 1717 г. В этот период, в 1671 г., город подвергся нападению пиратов и был сожжен. Затем он был включен в вице-королевство Новая Гранада. За время испанского господства Панама из-за своего географического положения стала важным торговым центром и пунктом отправки исследовательских экспедиций. В 1821 г. страна обрела независимость от Испании и вошла в состав республики Великая Колумбия, а в 1903 г. с помощью США стала самостоятельным государством со столицей в Панаме. Дальнейшая история города тесно связана со строительством США Панамского канала и его эксплуатацией, окончательный контроль над которой Панама получила в 1999 г. До этого времени город и страну неоднократно потрясали государственные перевороты, сопровождавшиеся массовыми народными выступлениями, которые жестоко подавлялись. Стабилизация внутриполитического состояния и определенный экономический рост столицы начались только в 1990 г.
Экономика основана на обслуживании судоходства по каналу. Также имеется пищевая, текстильная промышленность.
Столица является культурным центром страны, где имеются Национальный музей Панамы, Национальная консерватория и Национальный оркестр. Существует также Департамент изящных искусств, в ведомстве которого находятся столичные музеи (исторический, естественнонаучный, религиозный и др.), театры, памятники культуры и издательская деятельность. Из архитектурных сооружений можно выделить католический собор (1673-1760 гг.) и церкви XVII-XVIII вв. Интерес представляют руины зданий, сохранившиеся после сожжения Панамы пиратами в 1671 г. В окрестностях города расположен Национальный парк Дарьей.