Поселение неподалеку от устья Вытегры упоминается в государственных бумагах уже в 1496 г. Известен с 1710 как Вянгинская пристань (Вянги), где производили перевалку грузов с речных судов на сухопутный транспорт и обратно. Через Вянги проходил торговый тракт из Архангельска в Петербург. По указу Петра I в 1710 г шотландский инженер Дж. Перри произвел исследования на водоразделе между Онежским и Белым озерами, составил проекты для будущего канала. В 1715 г выше Вянгинской пристани была заложена государственная верфь, где строили суда (до 1847). С 1773 - уездный город Вытерга.
Вытегра в XIX веке
В 18 в главными занятиями жителей были торговля и корабельное дело (судостроение, вождение речных судов). Возникли полотняно-парусные мануфактуры, красильни, свечно-сальные и кирпичные заведения. В 1-й половине 19 в, с открытием Мариинского канала с системой деревянных шлюзов (первый из них стал достопримечательностью города), Вытегра переживает наивысший экономический и культурный подъем. Со 2-й половины 19 в связи со строительством железных дорог значение города стало падать. Вытегра становится тихим уездным городком, известным в начале 20 в как место политической ссылки.
Старый, Мариинский канал с его головным сооружением - шлюзом №4 проходил прямо по территории города. В память о старом канале остался сухой заросший зеленью ров, а деревянный шлюз сохраняется в качестве музейного экспоната.
В годы ВОВ линия фронта подошла к окрестностям города и через Мариинский канал проходила эвакуация населения. В 1944 территория Вытегорского района была освобождена.
В 1964 Волго-Балт заметно оживил экономическую жизнь города. В вытегре сосредоточилось управление Волгобалтстроя. В современной Вытегре - предприятия металлообрабатывающей промышленности, по ремонту тракторов и автомобилей, рыбо- и маслозаводы.
В фондах краеведческого музея - рукописные и старопечатные книги, обонежская иконопись 16-18 в, резные росписные прялки, изделия из бересты и луба, вышивка, керамика конца 19 -начала 20 в.
В Вытегре жил и работал поэт Н.А. Клюев (дом-музей).